摘要：形狀記憶聚合物是一“種在外界刺激條件下產(chǎn)生形狀變化的智能材料，4D打印是基于可變形材料和3D打印技術(shù)的一—種綜合性技術(shù)，可變形材料中形狀記憶聚合物的應(yīng)用最為廣泛，目前4D打印形狀記憶聚合物在各個(gè)領(lǐng)域都有應(yīng)用，尤其是在生物醫(yī)療領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用價(jià)值。4D打印技術(shù)突破了傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域個(gè)性化訂制的技術(shù)瓶頸，為生物醫(yī)療領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展提供了新的契機(jī)。本文首先綜述了形狀記憶聚合物、3D打印技術(shù)以及4D打印形狀記憶聚合物在生物醫(yī)療領(lǐng)域的國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展，并介紹了4D打印形狀記憶聚合物在生物醫(yī)療領(lǐng)域的實(shí)例和應(yīng)用價(jià)值，最后總結(jié)了4D打印形狀記憶聚合物在生物醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用前景、存在的問(wèn)題以及未來(lái)的發(fā)展方向。

關(guān)鍵詞：4D打印;形狀記憶聚合物;復(fù)合材料;生物醫(yī)療;智能結(jié)構(gòu)

1引言
        形狀記憶聚合物( shape memory polymer, SMP)是-種刺激響應(yīng)型材料，它可在外部刺激條件下從臨時(shí)形    狀變?yōu)槌跏夹螤睿瓿梢粋€(gè)形狀記憶循環(huán)，同時(shí)，根據(jù)形狀記憶機(jī)理不同，形狀記憶聚合物還具有多形狀記憶效應(yīng)及可逆形狀記憶效應(yīng)，可實(shí)現(xiàn)記憶多個(gè)形狀和可逆變形(圖1)。SMP具有質(zhì)量較輕、恢復(fù)性能較強(qiáng)、恢復(fù)條件較溫和、生物降解性、生物毒性低甚至無(wú)毒等特點(diǎn)。SMP最初是由法國(guó)Cdf Chime公司研制的一 種聚降冰烯片，隨著第一種SMP的問(wèn)世更多性能優(yōu)良的SMP被研發(fā)出來(lái)，并在多個(gè)領(lǐng)域顯示出巨大的潛在應(yīng)用價(jià)值，目前SMP已應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域，如航空航天、增材制造、服裝材料、生物醫(yī)療等，  SMP的多種優(yōu)良性能使其在生物醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用尤為突出，如SMP縫合線、SMP牙齒矯正器、SMP動(dòng)脈瘤封堵器等，但這些SMP的結(jié)構(gòu)幾乎都是簡(jiǎn)單地線性結(jié)構(gòu)，類(lèi)似于心臟支架、骨支架、氣管支架等結(jié)構(gòu)相對(duì)復(fù)雜的、個(gè)性化的、精度要求高的結(jié)構(gòu)，傳統(tǒng)的制備技術(shù)難以實(shí)現(xiàn)，4D 打印的出現(xiàn)補(bǔ)充了這一不足。

圖1 SMP自折疊形變過(guò)程示意圖

在2013年2月來(lái)自美國(guó)麻省理工的Skylar.Tiberts在TED大會(huì)上首次提出4D打印技術(shù)的概念，并展示了他的4D打印研究成果。通過(guò)SMP與3D打印技術(shù)相結(jié)合，利用SMP這種具有形狀記憶功能的“智能材料”進(jìn)行3D打印形成的4D打印應(yīng)技術(shù)運(yùn)而生。SMP能與刺激條件之間相互作用，因此通過(guò)4D打印SMP打印出的結(jié)構(gòu)在經(jīng)過(guò)外界條件的刺激(如溫度、濕度、通電、pH等)后，可產(chǎn)生相應(yīng)的形狀變化(圖2) 。自從4D打印SMP結(jié)構(gòu)的成功問(wèn)世，越來(lái)越多的研究人員投入到了4D打印SMP的研究中，隨著4D打印技術(shù)的不斷發(fā)展和逐漸成熟，4D 打印SMP結(jié)構(gòu)具有的優(yōu)勢(shì)也更加明顯。研究表明，4D打印SMP不僅可以進(jìn)行簡(jiǎn)單的形狀變化，還可以通過(guò)預(yù)先設(shè)定好其形變的方案(包括目標(biāo)形狀、屬性、功能等實(shí)現(xiàn)自我形變、自我組裝、自我修復(fù)等多種功能。 目前4D打印SMP的方法主要有熔融沉積技術(shù)(fused deposition modeling, FDM)、立體光刻成型技術(shù)(stereo lithography apparatus, SLA)、聚合物噴射技術(shù)(PolyJet)、直書(shū)寫(xiě)技術(shù)(direct-writing,DW)等，4D打印SMP已應(yīng)用于多種行業(yè)，如航空航天、電氣自動(dòng)化、機(jī)器人、紡織材料、組織工程、醫(yī)療器械、藥物輸送載體等多個(gè)領(lǐng)域2933。

圖2 4D打印原理圖

目前，4D打印SMP在組織工程、醫(yī)療器械、藥物輸送載體等生物醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用已得到一系列的顯著成果，隨著復(fù)雜結(jié)構(gòu)個(gè)性化植入器件和高精度醫(yī)療器械的要求越來(lái)越高，4D打印技術(shù)的出現(xiàn)有望突破智能材料與結(jié)構(gòu)在生物醫(yī)療領(lǐng)域的技術(shù)瓶頸，成為未來(lái)各學(xué)科之間緊密合作的一個(gè)新紐帶。本篇文章主要綜述了4D打印SMP及其復(fù)合材料在生物醫(yī)療領(lǐng)域如組織工程、醫(yī)療器械、藥物輸送載體等方面的應(yīng)用，并總結(jié)了4D打印SMP在這一領(lǐng)域的適用材料、制備技術(shù)、驅(qū)動(dòng)方式和主要用途，進(jìn)一一步分析了4D打印SMP在生物醫(yī)療領(lǐng)域應(yīng)用存在的問(wèn)題和未來(lái)的發(fā)展情況。

圖3 4D打印形狀記憶聚合物在生物醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用及潛在應(yīng)用

2 4D打印SMP在生物醫(yī)療上的應(yīng)用
2.1血管支架

哈爾濱工業(yè)大學(xué)Leng等人將磁性Fe3O4 納米顆粒作為功能性顆粒添加到聚乳酸(PLA)中，制備出一種可以通過(guò)磁驅(qū)動(dòng)進(jìn)行形變的形狀記憶復(fù)合材料，形狀記憶實(shí)驗(yàn)顯示，基于這種材料進(jìn)行直書(shū)寫(xiě)打印的螺旋狀支架結(jié)構(gòu)可以在磁場(chǎng)的作用下自主展開(kāi)，并在10秒鐘內(nèi)完成整個(gè)展開(kāi)過(guò)程(圖4)。這項(xiàng)研究中Fe3O4納米顆粒使PLA擁有磁驅(qū)動(dòng)的性能，應(yīng)用這種材料制備的自展開(kāi)血管支架可在非接觸的情況下進(jìn)行驅(qū)動(dòng)，DW為患者設(shè)計(jì)了一個(gè)完全適合自己的個(gè)性化血管支架模型。

圖4 4D打印形狀記憶血管支架在外加磁場(chǎng)的作用下發(fā)生形變的示意圖 

自展開(kāi)血管支架，可用于治療由d血栓引起的血管狹窄等心血管疾病，當(dāng)自展開(kāi)血管支架到達(dá)血管狹窄處時(shí)，通過(guò)調(diào)整外磁場(chǎng)的強(qiáng)度使支架展開(kāi)，血管支架直徑變大從而撐起狹窄的血管，使血液可以正常流通。雖然目前該血管支架的結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單，但這種磁驅(qū)動(dòng)復(fù)合材料以及4D打印技術(shù)在生物醫(yī)療領(lǐng)域具有很大的潛力，這項(xiàng)技術(shù)不僅實(shí)現(xiàn)了醫(yī)療器械的智能遠(yuǎn)程操控，也為微創(chuàng)手術(shù)提供了新的可能，在人體植入器件智能化和個(gè)性化定制中有巨大的應(yīng)用前景，對(duì)生物醫(yī)療領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展也具有重要意義。

 Kuang等人35用聚氨酯二丙烯酸酯和半結(jié)晶聚合物合成了-~種高伸縮性、柔性的新型油墨材料(Photo-curable Ink過(guò)紫外光輔助固化打印技術(shù)(UV Assisted DIW 3D Printing)制造了具有形狀記憶性能(SM)和自修復(fù)性能(SH)的智能功能彈性體。如圖5所示。形狀記憶實(shí)驗(yàn)表明，升高至玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg）后該彈性體形變率可達(dá) 印的 SM 彈性體具有生物醫(yī)療器件（如血管修復(fù)、血管封堵器等）印印 SMP 技術(shù)為軟機(jī)器人和智能生物醫(yī)療器件的研發(fā)提供了研究基礎(chǔ)。

圖 5 彈性體的打印過(guò)程和受熱形變過(guò)程

  2.2氣管支架

 Green等人36應(yīng)用SLA 3D打印技術(shù)以聚己內(nèi)酯(PCL)為打印材料制備了一種氣管支架，并成功應(yīng)用于治療嚴(yán)重的氣管支氣管軟化癥。根據(jù)患者的CT掃描圖像和醫(yī)學(xué)數(shù)字成像技術(shù)(DICOM)得到構(gòu)建了3D氣管模型(圖6A設(shè)計(jì)STL的立體圖形(圖6B并在計(jì)算機(jī)上進(jìn)行氣管和支架模型的模擬結(jié)合(圖6C通過(guò)手術(shù)植入患者體內(nèi)(圖6D)并治愈了三名患者。植入后氣管支架的體內(nèi)測(cè)試表明，該氣管支架可隨患者的不斷成長(zhǎng)被人體生物降解，還為不滿(mǎn)--歲的患者提供了個(gè)性化訂制設(shè)計(jì)，不僅滿(mǎn)足來(lái)了患者的個(gè)性化要求，而且三年以后當(dāng)患者的氣管生長(zhǎng)健全時(shí)材料也可被人體生物降解，免除了患者需要進(jìn)行多次手術(shù)的痛苦。以此為基礎(chǔ)利用3D打印SMP材料制備的具有形狀記憶效應(yīng)的氣管支架應(yīng)運(yùn)而生。

圖6A，采用DICOM構(gòu)建的3D氣管模型; B, STL立體圖形;C,在計(jì)算機(jī)上進(jìn)行與氣管

模型擬合的虛擬評(píng)估;D,氣管支架在患者體內(nèi)的CT圖像

Zarek等人37應(yīng)用UV-LED立體定向打印機(jī)，以10000 g/mol的甲基丙烯酸酯化聚己內(nèi)酯為打印材料，成功打印了一種遇熱可以發(fā)生變形的形狀記憶氣管支架(圖7 A并進(jìn)行了相關(guān)的體內(nèi)測(cè)試。體內(nèi)模擬測(cè)試表明，氣管支架能更好地適應(yīng)拱廊模式和氣管軟骨環(huán)，并提供一個(gè)穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，以防止氣管閉塞，這種氣管支架可以直接植入體內(nèi)。體內(nèi)跟蹤檢查表明，氣管支架可以隨著溫度的局部升高而擴(kuò)張，直到形狀完全貼合氣管不再改變(圖7B)。通過(guò)4D打印形狀記憶聚合物制備的氣管支架，可以根據(jù)病人氣管的個(gè)體情況制備“私人訂制支架不僅解決了傳統(tǒng)氣管支架因個(gè)體差異不能完全貼合病人氣管壁的問(wèn)題，而且這種氣管支架無(wú)需通過(guò)手術(shù)牽引將氣管支架固定在氣管壁上，而是通過(guò)自身形變，直接達(dá)到支撐氣管的效果。相對(duì)于 Green 等人制備的氣管支架，Zarek 等人雖實(shí)驗(yàn)，但該氣管支架達(dá)到了通過(guò)自身的形狀變化撐起氣管的目的。

圖7A,形狀記憶氣管支架的制作過(guò)程;a通過(guò)MRI掃描建立的氣管、支氣管樹(shù)的數(shù)字模型;

b氣管的3D模型;c SLA打印機(jī);d形狀記憶氣管支架; B,形狀記憶氣管支架14秒內(nèi)從臨時(shí)

形狀到最終形狀的變形過(guò)程;a支架變形的側(cè)視圖，b支架變形的俯視圖 

中國(guó)也有應(yīng)用4D打印技術(shù)打印氣管支架的例子。第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院成功救治了一名患有先天性心臟病合并嚴(yán)重氣管狹窄的嬰兒，嬰兒的患病情況比較復(fù)雜，身體條件因素導(dǎo)致嬰兒無(wú)法承受多次手術(shù)，西京醫(yī)院的醫(yī)生通過(guò)4D打印SMP制備了一種可在體內(nèi)自行生物降解的氣管支架，患者的進(jìn)行長(zhǎng)期跟蹤檢查表明，氣管支架植入嬰兒體內(nèi)后，氣管狹窄被治愈，隨后氣管支架可通過(guò)體內(nèi)生物降解排出體外，無(wú)需二次手術(shù)取出。唐都醫(yī)院的醫(yī)生通過(guò)4D打印SMP打印了一個(gè)氣管支架，并成功將氣管支架植入一名患有氣管狹窄的患者氣管外側(cè)，手術(shù)后的第五天患者的引流管即可被全部拔除，-周以后患者呼吸困難的情況也被完全治愈。以上實(shí)例都證實(shí)了4D打印氣管支架的可行性，但4D打印制備的氣管支架的技術(shù)仍有待完善，需進(jìn)行跟多長(zhǎng)期的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，為后期正式投入臨床應(yīng)用打下基礎(chǔ)。

2.3細(xì)胞支架

Miao等人利用3D光固化打印機(jī)和新型可再生大豆油環(huán)氧化丙烯酸酯材料(圖8打印出能夠支持人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(hMSC) 生長(zhǎng)的形狀記憶支架，該支架具有形狀記憶功能并且有很高的生物相容性。形狀記憶實(shí)驗(yàn)分析表明，該支架可以在-18 °C時(shí)被固定成臨時(shí)形狀，在人體溫度(37°C)時(shí)則會(huì)完全恢復(fù)其原始形狀(圖9)。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)分析表明，新型的形狀記憶支架無(wú)細(xì)胞毒性，與傳統(tǒng)的聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)相比，對(duì)hMSC的粘附和增殖具有明顯的促進(jìn)作用，與PLA和PCL沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

圖 8 A, 3D 光固化打印機(jī)打印大豆油環(huán)氧丙烯酸酯材料的制備原理; B, 聚合大豆油環(huán)氧化丙烯酸酯

和常規(guī)聚合物的形狀記憶機(jī)制差異示意圖

圖9 形狀記憶支架的形變過(guò)程(被染成黑色以增強(qiáng)與背景對(duì)比度) 

Hendrikson等人4利用生物材料形狀記憶聚氨酯(TPU)和4D打印技術(shù)，成功打印了兩種纖維排列方向(0/90°和 0/45°)的形狀記憶支架，該支架可刺激細(xì)胞發(fā)生形態(tài)變化，并進(jìn)行了機(jī)械強(qiáng)度的實(shí)驗(yàn)、形狀記憶表征的測(cè)定和細(xì)胞活性的研究。熱機(jī)械強(qiáng)度分析表征顯示，兩種支架激活形狀記憶效應(yīng)的溫度均為32 °C， 表明Tg不受纖維排列方向的影響。如圖10所示將支架置于65 °C環(huán)境中，施加外力以得到臨時(shí)形狀并在4 °C下冷卻固定，將細(xì)胞接種到支架上30 °。C 培養(yǎng)使細(xì)胞粘附在支架上并增殖，升高溫度至37 °C支架逐漸恢復(fù)到初始形狀。形狀記憶表征的測(cè)定表明，兩種支架構(gòu)型的永久形狀有良好的恢復(fù)能力，但由于兩種支架的纖維排列方向不同，0/45°的支架表現(xiàn)出更高的形狀恢復(fù)能力。

圖 10 A, 0/90°支架 B, 0/45°支架的形狀變化過(guò)程示意圖

培養(yǎng) 14 天后細(xì)胞活力研究實(shí)驗(yàn)表明，如圖 11 C 和 F 所示在兩個(gè)支架上的細(xì)胞活性完全

正常；將細(xì)胞接種到支架上進(jìn)行培養(yǎng)，在培養(yǎng)過(guò)程中細(xì)胞支架逐漸恢復(fù)到初始形狀，形狀恢復(fù)后細(xì)胞會(huì)沿著兩種支架纖維的拉伸方向生長(zhǎng)，呈現(xiàn)出一種伸長(zhǎng)的狀態(tài)，根據(jù)細(xì)胞形變的參

數(shù)計(jì)算伸長(zhǎng)率分別為 0.36 和 0.23（球形為 1說(shuō)明 4D 打印 SMP 的細(xì)胞支架可通過(guò)形狀恢復(fù)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生的機(jī)械刺激，導(dǎo)致細(xì)胞和細(xì)胞核的定向生長(zhǎng)。結(jié)果表明該支架的細(xì)胞相容性很好，單一機(jī)械刺激足以引發(fā)粘附細(xì)胞形態(tài)的變化。 

圖11已接種細(xì)胞的支架;A,0/90°支架俯視圖;B,0/90°支架側(cè)視圖;D,0/45°支架俯視圖;E,

0/45°支架側(cè)視圖;細(xì)胞培養(yǎng)14天后細(xì)胞的生長(zhǎng)情況: C, 0/90°支架; F, 0/45°支架

Miao等人利用天然衍生物蓖麻油與聚己內(nèi)酯三醇、多異氰酸酯進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)，  合成了一.種新型SMP，應(yīng)用新型SMP結(jié)合PLA進(jìn)行4D打印，制備了一種具有形狀記憶效應(yīng)和高度生物相容性的組織支架，該支架還會(huì)隨時(shí)間出現(xiàn)仿生梯度空隙結(jié)構(gòu)。支架的機(jī)械性能分析表明該支架的空隙度可以通過(guò)改交新型SMP的填充密度來(lái)實(shí)現(xiàn)，填充密度越大，PLA降解后會(huì)出現(xiàn)的空隙越多;該支架的直徑為5mm，空隙之間的距離從240μm增加到560μm(圖12A空隙從頂部到底部成梯度分布，這種梯度空隙度是模擬天然組織中的梯度空隙，組織細(xì)胞可以向內(nèi)生長(zhǎng);空隙之間相互連通，可細(xì)胞成長(zhǎng)輸送所需的營(yíng)養(yǎng)元素，也可排出細(xì)胞產(chǎn)生的。

圖12A，支架中孔隙分布的SEM圖像。B, 5種不同密度的組織支架的形變過(guò)程;a,支架的原始形狀; b,在-18 °C時(shí)臨時(shí)形狀;c, 37 °C時(shí)0秒;d, 37。C時(shí)10秒;e, 37°C時(shí)3分鐘;C,細(xì)胞培養(yǎng)1天和5天后，PCL支架和組織支架上的間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)增殖情況和生長(zhǎng)形態(tài)的共聚焦顯微鏡圖像

形狀記憶性能分析顯示組織支架Tg的范圍為-8 °C至35 °C,在-18 °C環(huán)境時(shí)將支架制備成臨時(shí)形狀，在體溫環(huán)境時(shí)可恢復(fù)為初始形狀,  形狀恢復(fù)率為92%;  掃描電子顯微鏡顯示組織支架具有梯度微空結(jié)構(gòu);細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證明，以PCL支架為對(duì)照組，梯度空隙組織支架對(duì)MSC表現(xiàn)出粘附性，并且可誘導(dǎo)細(xì)胞的增殖和分化(圖12C)。

通過(guò)4D打印SMP制備的細(xì)胞支架可以誘導(dǎo)細(xì)胞的增值和分化，Miao等人從材料入手合成了新型可再生大豆油環(huán)氧化丙烯酸酯材料，與傳統(tǒng)的PEGDA相比增強(qiáng)了細(xì)胞的粘附和增殖;  Hendrikson等人從改變支架的纖維排列方向入手，制備了兩種纖維排列方向的細(xì)胞支架，證實(shí)了細(xì)胞支架的形變對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生的機(jī)械刺激，可以導(dǎo)致細(xì)胞和細(xì)胞核的定向生長(zhǎng);Miao等人從支架的內(nèi)部結(jié)構(gòu)入手，制備了具有仿生梯度空隙結(jié)構(gòu)的支架，細(xì)胞可延空隙向內(nèi)生長(zhǎng)，空隙還可以起到運(yùn)輸營(yíng)養(yǎng)和代謝的作用，這三個(gè)實(shí)例從不同角度開(kāi)發(fā)和測(cè)試了4D打印SMP細(xì)胞支架的一些優(yōu)良性能。目前，適用于4D打印并具有高生物相容性的SMP種類(lèi)還是很少，通過(guò)4D打印技術(shù)和高度生物相容性智能生物材料的研發(fā)，將引導(dǎo)未來(lái)新型的功能性生物醫(yī)學(xué)支架的設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)。

2.4骨支架

Senatovn等人將PLA與羥基磷灰石(HA)以20: 3的質(zhì)量比混合，通過(guò)FDM打印了一種具有形狀記憶功能用于骨缺損的多孔支架，并進(jìn)行了機(jī)械性能、結(jié)構(gòu)特性和形狀記憶效應(yīng)等方面的測(cè)試。HA顆粒有序化過(guò)程分散在PLA分子鏈中形成剛性固定相，這降低了分子的流動(dòng)性，導(dǎo)致材料的Tg從53 °C升高至57.1 °C， 形狀記憶測(cè)試證明支架的恢復(fù)應(yīng)力有所增加; PLA/ HA多孔支架經(jīng)受三次壓縮-加熱-壓縮的循環(huán)過(guò)程并沒(méi)有分層，最高形狀恢復(fù)率為98%，PLA/HA多孔支架的形狀記憶效應(yīng)可以作為自體植入物用于修復(fù)小骨缺損。圖13為用于骨缺損的多孔支架的形狀記憶效應(yīng)的變化過(guò)程。

圖13通過(guò)壓縮固定PLA/HAP多孔支架的臨時(shí)形狀，加熱后恢復(fù)至初始形狀

隨后，Senatov 等人44對(duì)PLA/ HA多孔支架進(jìn)行了相關(guān)的生物實(shí)驗(yàn)。細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明MSC可在支架上快速附著，通過(guò)光學(xué)顯微鏡(圖14A、B)觀察HE染色的MSC表現(xiàn)出優(yōu)異的細(xì)胞粘附并形成細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，用免疫熒光分析法測(cè)定抗CD105-FITC染色的細(xì)胞(圖14C、D、EMSC在支架上廣泛擴(kuò)散并與支架表面形成強(qiáng)烈的相互作用。3D打印的多孔PLA/HA支架對(duì)MSC具有優(yōu)異的黏合性能，支持細(xì)胞存活的同時(shí)還能刺激細(xì)胞的增殖，這是其醫(yī)學(xué)應(yīng)用的關(guān)鍵前提因素;支架中MSC的存在有利于植入部位的血管形成，這種可支持MSC生長(zhǎng)增殖的形狀記憶支架，在骨替換自適應(yīng)植入物的應(yīng)用中具有巨大的前景。

圖14 PLA / HA 支架表面的 MSC, 光學(xué)顯微鏡: A, 0.5 mm; B, 350 μm; 免疫熒光測(cè)定: C,

 400 μm; D, 200 μm; E, 150 μm

2.5心臟支架

Cabrera等人通過(guò)FDM與醫(yī)學(xué)技術(shù)結(jié)合制備了一種可應(yīng)用于心臟瓣膜體內(nèi)重塑手術(shù)的支架。該支架可通過(guò)微創(chuàng)植入手術(shù)植入心臟，植入前將支架放置在卷曲裝置內(nèi)(圖15A)將其直徑減小到10 mm (圖15B再將支架從卷曲裝置轉(zhuǎn)移到直徑為12 mm的植入工具內(nèi)(圖15C卷曲支架置于在37°C的水浴中，模擬輸送支架的心臟環(huán)境，逐漸將支架推出植入工具支架會(huì)自動(dòng)膨脹為設(shè)計(jì)好的形狀(圖15D-H)。這種支架具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，可以縮小到一定程度，并在植入后發(fā)生膨脹從而自動(dòng)還原成最初的形狀，適用于兒科患者。機(jī)械性能測(cè)試表明，其機(jī)械性能可與動(dòng)物試驗(yàn)中用于心臟瓣膜植入的常規(guī)鎳鈦合金支架相媲美。體外降解表征實(shí)驗(yàn)證明了該支架還可以被生物降解。采用4D打印技術(shù)制備網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的形狀記憶心臟支架在生物醫(yī)療領(lǐng)域擁有廣闊的應(yīng)用前景。

圖15用于心臟瓣膜體內(nèi)重塑手術(shù)支架的體外模擬植入過(guò)程;A,支架放置在壓縮裝置內(nèi);B,支架卷

曲至直徑約10mm;C，將支架轉(zhuǎn)移至內(nèi)徑為12mm的經(jīng)心尖輸送裝置內(nèi);D-H,在37 °C水浴中，

支架被推出植入工具時(shí)自擴(kuò)張過(guò)程

2.6其他應(yīng)用

Yang等人使用改進(jìn)的FDM,以PLA或聚醚酮(PEEK)與連續(xù)碳纖維(CF) 為打印材料(圖16)進(jìn)行4D打印，制造了兩個(gè)(CF/ PLA和CF/ PEEK)可以通過(guò)溫度直接或電間接激活達(dá)到形變效果的智能結(jié)構(gòu)件(圖17)。熱機(jī)械強(qiáng)度分析顯示加熱或通電后智能結(jié)構(gòu)內(nèi)部連續(xù)CF的表面與PLA/PEEK基底層之間的熱失量不同，導(dǎo)致其發(fā)生彎曲行為;電熱變形力測(cè)試表明，當(dāng)環(huán)境溫度達(dá)到Tg時(shí)，兩種智能結(jié)構(gòu)件可達(dá)到最大變形。這種可由熱或電驅(qū)動(dòng)產(chǎn)生形狀變化的4D打印智能復(fù)合材料，可適用于仿生傳感器和人造肌肉的制造。

圖 16 用于 CF 和 PLA/PEEK 共擠出的改進(jìn) FDM 制備工藝示意圖

圖17 CF /PLA智能構(gòu)件和CF /PEEK智能構(gòu)件(mm)  

麻省理工學(xué)院的研究人員利用4D打印技術(shù)制造一一種微型藥物膠囊，通過(guò)溫度驅(qū)動(dòng)使這種膠囊發(fā)生相應(yīng)的形狀變化，當(dāng)人體因某些疾病引起發(fā)燒的癥狀體溫過(guò)高時(shí)，膠囊會(huì)發(fā)生形變其中的藥物就會(huì)被釋放出來(lái)，通過(guò)體溫對(duì)藥物的釋放時(shí)機(jī)進(jìn)行了進(jìn)一步的控制，在人類(lèi)對(duì)體溫的上升還不敏感時(shí)，第-一時(shí)間釋放藥物，這是傳統(tǒng)的藥物做不到的。

第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院研制并開(kāi)發(fā)了一種可生物降解的材料，基于這種材料應(yīng)用4D打印技術(shù)打印了一種可以生物降解的義乳，成功將義乳植入到患者體內(nèi)進(jìn)行乳房重建。患者因患有乳腺癌需實(shí)施乳腺組織全切手術(shù)，在乳腺組織全切手術(shù)前，進(jìn)行惠病乳房及病變?nèi)橄俳M織的MRI薄層掃描和核磁共振成像掃描，采集乳房及乳腺腫瘤的立體影像信息輸入計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行立體建模和模擬切除，設(shè)計(jì)義乳的模型并進(jìn)行4D打印。在實(shí)施乳腺腫瘤切除的同時(shí)將制作好的4D打印義乳植入腫瘤切除的部位，完成乳房的重建。術(shù)后的長(zhǎng)期跟蹤檢查發(fā)現(xiàn)，義乳與組織相容性良好，自體纖維血管組織開(kāi)始生長(zhǎng)，并逐漸生長(zhǎng)進(jìn)入義乳內(nèi)，義乳可在之后的2年內(nèi)被人體自身完全降解，自體的纖維組織最終會(huì)完全替義乳，這種4D打印SMP的義乳不僅避免了體內(nèi)殘留，并且保證了乳房的外形，提高患者生活質(zhì)量。

3 4D打印SMP在生物醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用前景

表1總結(jié)了4D打印SMP的在生物醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用前景，根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)及報(bào)道，哈爾濱工業(yè)大學(xué)、西安交通大學(xué)、清華大學(xué)、上海交通大學(xué)、華南理工大學(xué)等高校在4D打印技術(shù)與SMP的研究領(lǐng)域處于國(guó)內(nèi)領(lǐng)先地位。西安交通大學(xué)李滌塵課題組[48]提出將離子交換聚合金屬材料( ion-exchange polymer metal composite, IPMC)、介電彈性體( Dielectric elastomer,DE)、SMP等智能材料與4D打印技術(shù)結(jié)合，制造出了多自由度操作臂，可應(yīng)用于微創(chuàng)手術(shù)器械中。國(guó)外也有相應(yīng)的例子，來(lái)自喬治亞技術(shù)學(xué)院的Qi和新加坡科技大學(xué)的Gel共同開(kāi)發(fā)研制了對(duì)溫度敏感的SMP,基于這種SMP與其他材料混合物進(jìn)行4D打印，打印出的結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)溫度驅(qū)動(dòng)后，可以按照設(shè)計(jì)好的形狀變化從臨時(shí)形態(tài)回復(fù)為初始形態(tài)，在醫(yī)療器械、人體器官支架中擁有巨大的使用潛力:德克薩斯大學(xué)達(dá)拉斯分校的Shaffer等人[50]將輻射后交聯(lián)后的PLA進(jìn)行FDM4D打印的結(jié)構(gòu)件在醫(yī)療器威的研發(fā)具中有巨大的應(yīng)用前景;來(lái)自麻省理工大學(xué)的Giladman等人口應(yīng)用4D打印技術(shù)，以纖維素和丙烯酰胺的共聚水凝膠為打印材料，根據(jù)人體的器官形態(tài)再通過(guò)計(jì)算機(jī)進(jìn)行程序編碼，打印了-一種可以醫(yī)學(xué)植入的仿生器官模型，這種仿生器官模型在植入人體后，一部分的組分會(huì)被人體降解，而人體組織將向內(nèi)生長(zhǎng)，形成新的組織或器官，從而發(fā)揮原有器官的作用，目前該研究小組繼續(xù)使用這種材料，并通過(guò) 4D 打印技術(shù)制成了一種新的心臟支架，這種心臟支架在離心臟較遠(yuǎn)的靜脈注射進(jìn)去，通過(guò)血液循環(huán)系統(tǒng)可以到達(dá)心臟的指定位置，然后進(jìn)行自我組裝成為血管支架。4D打印將材料學(xué)與醫(yī)結(jié)合結(jié)合在一起，是現(xiàn)代科學(xué)研究中 “醫(yī)工結(jié)合”一個(gè)完美的體現(xiàn)，并在未來(lái)的生物醫(yī)療領(lǐng)域發(fā)展中發(fā)揮更重要的角色。

表 1 4D 打印SMP 的在生物醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用前景

4 4D打印SMP在生物醫(yī)療領(lǐng)域面臨的問(wèn)題及發(fā)展方向

顯而易見(jiàn)的是4D打印SMP在生物醫(yī)療領(lǐng)域具有廣泛地應(yīng)用前景，但生物醫(yī)療對(duì)醫(yī)療器械以及相關(guān)結(jié)構(gòu)的要求很高，科研階段與實(shí)際應(yīng)用之間還有很多問(wèn)題亟待解決。因此，4D打印SMP的生產(chǎn)和投入臨床使用還需解決以下幾個(gè)問(wèn)題:

 1 .4D打印技術(shù)不夠成熟: 4D打印技術(shù)的概念仍然比較新，存在打印時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、材料種類(lèi)與打印機(jī)不配套、打印機(jī)精度不夠高等問(wèn)題，相應(yīng)的技術(shù)還有待進(jìn)一步完善，為了研究和開(kāi)發(fā)更多高精度的醫(yī)療器械，4D打印技術(shù)領(lǐng)域必須解決以上問(wèn)題，研究開(kāi)發(fā)適用于生物醫(yī)療領(lǐng)域的4D打印技術(shù)是4D打印的發(fā)展方向之一。

2.材料性能不夠好:目前國(guó)內(nèi)外的SMP種類(lèi)繁多，但真正適用于生物醫(yī)療領(lǐng)域的形狀記憶材料卻寥寥無(wú)幾，主要問(wèn)題在于:首先，SMP的Tg過(guò)高，身體難以承受;其次，有些SMP的機(jī)械強(qiáng)度不能滿(mǎn)足醫(yī)療器械的強(qiáng)調(diào)度要求;最后，介、植入醫(yī)療器件要求SMP具有可生物降解性和生物相容性。目前，適用于生物醫(yī)療應(yīng)用的SMP種類(lèi)較少，針對(duì)生物醫(yī)療領(lǐng)域研發(fā)具有Tg較低、生物降解性好、生物相容性好等性能的新材料，匹配4D打印技術(shù)無(wú)疑是接下來(lái)它的發(fā)展方向之一。

3.驅(qū)動(dòng)方式單一:眾所周知，SMP的驅(qū)動(dòng)方式有熱驅(qū)動(dòng)、電驅(qū)動(dòng)、光驅(qū)動(dòng)、磁驅(qū)動(dòng)、pH驅(qū)動(dòng)、離子驅(qū)動(dòng)、酶驅(qū)動(dòng)等，而適用于生物醫(yī)療領(lǐng)域的驅(qū)動(dòng)方式多數(shù)還只局限于熱驅(qū)動(dòng)，因此，需要發(fā)展多激勵(lì)響應(yīng)的SMP復(fù)合材料。應(yīng)用磁驅(qū)動(dòng)和pH驅(qū)動(dòng)實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程驅(qū)動(dòng)控制在未來(lái)SMP的驅(qū)動(dòng)方式必然會(huì)在這兩個(gè)方面找到更多的突破口，以達(dá)到生物醫(yī)療的應(yīng)用要求。

4.4D打印構(gòu)件的功能應(yīng)用驗(yàn)證:目前幾乎所有4D打印SMP的結(jié)構(gòu)件還停留在已打印出成品，未進(jìn)行生物實(shí)驗(yàn)的階段，雖然許多SMP在細(xì)胞毒性試驗(yàn)中被證明無(wú)毒，但若將4D打印結(jié)構(gòu)件安全有效地應(yīng)用在體內(nèi)，少不了臨床實(shí)驗(yàn)的漫長(zhǎng)研究，國(guó)內(nèi)外對(duì)4D打印結(jié)構(gòu)件在生物醫(yī)療領(lǐng)域的研究還停留在實(shí)驗(yàn)室的初步階段，走出實(shí)驗(yàn)室走向臨床應(yīng)用還存在著許多挑戰(zhàn)。

5結(jié)論與展望

本文分別介紹了SMP和4D打印技術(shù)的發(fā)展情況，并介紹了國(guó)內(nèi)外4D打印SMP在生物醫(yī)療領(lǐng)域的研究進(jìn)展，包括血管支架、氣管支架、細(xì)胞生長(zhǎng)支架、骨支架、心臟支架、藥物釋放、義乳、仿生元件等方面的研究成果及其應(yīng)用研究前景，最后指出了4D打印SMP在生物醫(yī)療領(lǐng)域存在的問(wèn)題及未來(lái)發(fā)展方向。4D打印SMP在生物醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用打破了傳統(tǒng)醫(yī)療器械的技術(shù)瓶頸，為臨床的微創(chuàng)手術(shù)、減少手術(shù)次數(shù)、藥物緩控釋、組織器官代替等方面帶來(lái)了更多的可能性，并且4D打印SMP可以針對(duì)患者的個(gè)人情況快速準(zhǔn)確的提供醫(yī)療服務(wù)，為患者提供個(gè)性化訂制的治療方案，減少患者痛苦提高生存質(zhì)量。4D打印SMP為生物醫(yī)療的進(jìn)一步發(fā)展提供了一個(gè)全新的發(fā)展方向，隨著越來(lái)越多新型可用于生物打印的形狀記憶材料研發(fā)成功，4D打印機(jī)不斷開(kāi)發(fā)，更多的個(gè)性化智能醫(yī)療器械會(huì)被應(yīng)用在未來(lái)的生物醫(yī)療領(lǐng)域，4D打印SMP與生物醫(yī)療領(lǐng)域的有機(jī)結(jié)合是未來(lái)醫(yī)療領(lǐng)域發(fā)展的新趨勢(shì)

（文章來(lái)源：《中國(guó)科學(xué)：技術(shù)科學(xué)》）

（作者：李春妍1， 張風(fēng)華 2，王亞立1，鄭威 1，劉彥菊 3，冷勁松 2 

1. 哈爾濱商業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心；2. 哈爾濱工業(yè)大學(xué)復(fù)合材料與結(jié)構(gòu)研究所 ；3. 哈爾濱工業(yè)大學(xué)航天工程與力學(xué)系）